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轉(zhuǎn)基因動物模型為尋找自閉癥譜系障礙（ASD）行為缺陷的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)提供了一種有效方法。甲基CpG結(jié)合蛋白2（Methyl-CpG-binding protein 2，MeCP2）是參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控和microRNA加工的重要核蛋白。MECP2的功能獲得性突變（Gain-of function mutations）會導致MeCP2重復綜合癥，這是一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者表現(xiàn)出ASD的核心癥狀。然而，目前對MECP2復制綜合征的自閉癥樣行為缺陷背后的大腦發(fā)育異常的研究仍然缺乏。
2022年8月17日，中科院上海神經(jīng)所梁智鋒和北師大認知神經(jīng)科學與學習重點實驗室隋婧課題組聯(lián)合南京航空航天大學、北大生命院及清-北生科聯(lián)合中心等多家機構(gòu)在Neurobiology of Disease發(fā)表了題為Aberrant brain functional and structural developments in MECP2 duplication rats的研究論文，揭示了MeCP2重復綜合癥大鼠的異常的腦功能和結(jié)構(gòu)。
首先， 課題組發(fā)現(xiàn)MECP2-DP 大鼠體重增加較慢且存活率低，WB結(jié)果顯示其MeCP2蛋白含量在大腦皮層和海馬腦區(qū)中上調(diào)。隨后，課題組對MECP2-DP 大鼠的行為學表型進行評估，并發(fā)現(xiàn)其在曠場測試中的移動時間、速度和距離都顯著下降，表現(xiàn)出運動障礙；三箱社交結(jié)果顯示：MECP2-DP 大鼠在熟悉鼠和陌生鼠附近的探索時間沒有差異，即表現(xiàn)出社交新穎性缺陷。
圖1|行為學測試結(jié)果及分析
為了探究引起大鼠社交新穎性缺陷的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，課題組對其腦功能進行了分析。功能性磁共振（FMRI）結(jié)果顯示：MECP2-DP 大鼠dmPFC和脾后皮質(zhì)(retrosplenial cortex -RSP)的ReHo（局部一致性）值降低，而左側(cè)初級感覺皮層的ReHo值升高；其dmPFC、RSP、視皮層（V1/V2）和右運動皮層（M1/M2）的fALFF值（分數(shù)低頻波動振幅——直接描述某區(qū)域大腦活動的強度的指標）亦顯著減少，即上述腦區(qū)活動異常；此外，MECP2-DP 大鼠海馬腦區(qū)的GMV（灰質(zhì)體素）顯著升高。生信分析顯示ReHo和fALFF值及GMV與大鼠社交新穎性成負相關(guān)，即大鼠的dmPFC和RSP及海馬的活動異常造成了其社交新穎性缺陷。
圖2|FMRI結(jié)果顯示MECP2-DP 大鼠腦區(qū)活動異常
那么又是什么引起了大鼠運動缺陷呢？
課題組進一步發(fā)現(xiàn)MECP2-DP大鼠和野生型大鼠之間三個腦網(wǎng)絡(luò)活動參數(shù)（ReHo-fALFF-GMV）發(fā)生了顯著變化：與野生型大鼠相比，MECP2-DP大鼠由內(nèi)側(cè)眶皮質(zhì)、dmPFC、M1/M2、RSP、松果體和腦橋核組成的網(wǎng)絡(luò)中fALFF顯著降低；其右側(cè)運動皮質(zhì)、右側(cè)體感皮質(zhì)、RSP和視覺皮質(zhì)組成的網(wǎng)絡(luò)中ReHo及丘腦的GMV也顯著降低。而生信分析顯示：所有確定的網(wǎng)絡(luò)活動參數(shù)與運動能力呈顯著負相關(guān)。即運動皮質(zhì)、dmPFC、RSP和視覺皮質(zhì)的fALFF和ReHo及丘腦的GMV下降越多，大鼠運動障礙越嚴重。
由于運動缺陷和社交新穎性障礙涉及到部分相同的腦區(qū)，因此課題組對將兩種行為缺陷涉及的腦區(qū)整合，并再次通過生信分析發(fā)現(xiàn)MECP2復制引起的異常行為表型的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)集中于由dmPFC和RSP組成的核心網(wǎng)絡(luò)的fALFF下降。
圖2|FMRI-構(gòu)成大鼠兩種行為缺陷的共同和不同腦區(qū)
總的來說，本文通過功能性磁共振技術(shù)結(jié)合行為學實驗發(fā)現(xiàn)MECP2的功能獲得性突變導致大腦默認模式網(wǎng)絡(luò)（default-mode-like network）中的異常功能活動和大腦中的異常體積變化將導致自閉癥樣行為缺陷。該研究對MECP2重復綜合征的生物標志物和ASD行為缺陷的神經(jīng)基礎(chǔ)有了重要的認識。
